2025年5月23日，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則制修訂計劃的有關(guān)要求，國家藥監(jiān)局起草了《醫(yī)療器械臨床試驗適應(yīng)性設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（征求意見稿）》，并面向社會公開征求意見，一起來看具體內(nèi)容。

醫(yī)療器械臨床試驗適應(yīng)性設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在初步規(guī)范醫(yī)療器械適應(yīng)性設(shè)計臨床試驗的開展，對注冊申請人開展適應(yīng)性設(shè)計臨床試驗需要考慮的因素、常見的適應(yīng)性設(shè)計類型、統(tǒng)計分析原則等提出建議，同時也為臨床技術(shù)審評部門在技術(shù)審評時提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是提供申請人和審查人員使用的技術(shù)指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時調(diào)整。

一、  適用范圍

醫(yī)療器械臨床試驗適應(yīng)性設(shè)計是按照臨床試驗方案的預(yù)先規(guī)定，在不影響臨床試驗的完整性（integrity）和合理性（validity）的前提下，基于臨床試驗期間累積的試驗數(shù)據(jù)，對臨床試驗設(shè)計進(jìn)行前瞻性的有計劃的調(diào)整的臨床試驗設(shè)計。需要特別強調(diào)的是，為了保證臨床試驗的完整性和合理性，所有適應(yīng)性調(diào)整應(yīng)當(dāng)在臨床試驗開始前的臨床試驗方案中進(jìn)行前瞻性的計劃和描述。

對于通過臨床試驗進(jìn)行臨床評價的醫(yī)療器械，申請人應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》進(jìn)行臨床試驗設(shè)計。在此基礎(chǔ)上，若醫(yī)療器械上市前確證性隨機對照臨床試驗采用適應(yīng)性設(shè)計，申請人可依據(jù)本指導(dǎo)原則對試驗設(shè)計的科學(xué)性進(jìn)行分析評價以完善臨床試驗設(shè)計。本指導(dǎo)原則不作為醫(yī)療器械是否可以進(jìn)行適應(yīng)性設(shè)計的判定依據(jù)，僅對申請人確認(rèn)通過適應(yīng)性設(shè)計開展臨床試驗的研究設(shè)計和實施過程提供技術(shù)指導(dǎo)。臨床試驗不恰當(dāng)采用適應(yīng)性設(shè)計可能導(dǎo)致臨床試驗產(chǎn)生的臨床證據(jù)不能證明醫(yī)療器械的安全有效性。本指導(dǎo)原則不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

二、  適應(yīng)性設(shè)計的特點和局限性

（一）適應(yīng)性設(shè)計的特點

全新設(shè)計、全新工作原理或全新適用范圍的醫(yī)療器械，在開展確證性臨床試驗設(shè)計時，由于缺乏臨床數(shù)據(jù)或者僅能依賴于非常有限的臨床數(shù)據(jù)（如可行性臨床試驗數(shù)據(jù)）等，而存在個別臨床試驗設(shè)計關(guān)鍵要素的不確定性，如效應(yīng)量（effect size）等。傳統(tǒng)臨床試驗設(shè)計樣本量計算使用的參數(shù)通常來自已有臨床數(shù)據(jù)，當(dāng)醫(yī)療器械的臨床效果不能通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行合理估計時，采用傳統(tǒng)臨床試驗設(shè)計，可能會拒絕有臨床意義但未達(dá)到檢驗假設(shè)的臨床試驗結(jié)果。適應(yīng)性設(shè)計允許按照預(yù)先設(shè)定的計劃，根據(jù)臨床試驗期間累積的試驗數(shù)據(jù)，在期中分析時對試驗設(shè)計進(jìn)行調(diào)整，以修正初始臨床試驗設(shè)計的偏差。適應(yīng)性設(shè)計旨在更好地設(shè)計臨床試驗，而不是臨床試驗可能失敗時的臨時補救，亦不是臨時提前結(jié)束臨床試驗的理由。適應(yīng)性設(shè)計可以減少臨床試驗結(jié)果的不確定性，但無法彌補醫(yī)療器械本身的設(shè)計缺陷或解決醫(yī)療器械本身無效的問題。若同類產(chǎn)品在境內(nèi)外已有臨床數(shù)據(jù)，不推薦使用適應(yīng)性設(shè)計。

（二）適應(yīng)性設(shè)計的局限性

1.如采用適應(yīng)性設(shè)計，在設(shè)計階段通常需要開展更深入的研究和更仔細(xì)的計劃，以確保設(shè)計的科學(xué)性；

2.適應(yīng)性設(shè)計更復(fù)雜，其操作成本更高、實施難度更大，結(jié)果解讀可能更困難；

3.適應(yīng)性設(shè)計在臨床試驗實施過程中，因其操作的復(fù)雜性，如果出現(xiàn)操作不當(dāng)，可能引入操作偏倚，破壞試驗的完整性，從而不能證明試驗醫(yī)療器械的安全有效性；

4.按照臨床試驗方案的預(yù)先規(guī)定，在對臨床試驗進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整后，可能導(dǎo)致調(diào)整前后的結(jié)果不一致，進(jìn)而無法解釋臨床試驗結(jié)果；

5.適應(yīng)性設(shè)計臨床試驗的最大樣本量、臨床試驗周期、準(zhǔn)備時間和決策時間等通常大于傳統(tǒng)臨床試驗設(shè)計；

6.適應(yīng)性設(shè)計對臨床試驗管理團隊、數(shù)據(jù)管理團隊、統(tǒng)計團隊有更高的要求。

三、  適應(yīng)性設(shè)計需要考慮的因素

與傳統(tǒng)臨床試驗設(shè)計相比，適應(yīng)性設(shè)計在方案制定、實施、統(tǒng)計分析等各方面更加復(fù)雜，在臨床試驗實施過程中可能會引入更多的偏倚和不確定性。因此，在采用適應(yīng)性設(shè)計時，應(yīng)結(jié)合醫(yī)療器械的具體特點，可從以下幾方面進(jìn)行綜合考慮。

(一)  適應(yīng)性設(shè)計的完整性

適應(yīng)性設(shè)計的完整性是指對臨床試驗操作引入偏倚的有效控制。適應(yīng)性設(shè)計應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先設(shè)定的計劃對方案進(jìn)行調(diào)整，并保持期中分析結(jié)果的盲態(tài)，以最大限度地減少操作偏倚，防止期中分析信息擴散，杜絕獲知期中分析結(jié)果后的人為篡改數(shù)據(jù)或結(jié)果，確保臨床試驗的完整性。同時也應(yīng)該避免通過適應(yīng)性調(diào)整，間接推出期中分析結(jié)果，這種情況下會影響后續(xù)試驗的執(zhí)行和引入操作偏倚。

適應(yīng)性設(shè)計的實施過程中，期中分析、適應(yīng)性調(diào)整的選擇和決策應(yīng)當(dāng)由獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（或獨立的第三方團隊來進(jìn)行。

(二)  適應(yīng)性設(shè)計的適用性

適應(yīng)性設(shè)計的適用性是指計劃開展的試驗是否適合采用適應(yīng)性設(shè)計。適應(yīng)性設(shè)計因其設(shè)計的復(fù)雜性，申請人需要在設(shè)計階段進(jìn)行深入地研究和仔細(xì)地計劃，有充足的研究證據(jù)證明其必要性（如預(yù)期提升試驗效率并確保質(zhì)量等），并在臨床試驗方案中進(jìn)行充分論述。

適應(yīng)性設(shè)計因其設(shè)計的復(fù)雜性，需要專業(yè)的臨床、統(tǒng)計知識和技術(shù)支持，在設(shè)計、實施和統(tǒng)計分析方面均應(yīng)避免過于復(fù)雜的設(shè)計，試驗實施中盡量避免引入操作偏倚以及其他難以克服的挑戰(zhàn)。

適應(yīng)性設(shè)計宜簡易可行，通常適合解決醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計的個別不確定問題。需要解決的不確定問題越多，適應(yīng)性設(shè)計將會越復(fù)雜。復(fù)雜的適應(yīng)性設(shè)計在臨床試驗操作和實施中更為困難，潛在的操作偏倚風(fēng)險會增加臨床試驗結(jié)果解釋的復(fù)雜性。

由于采用適應(yīng)性設(shè)計的醫(yī)療器械臨床效果存在不確定性，與傳統(tǒng)臨床試驗相比，通常會進(jìn)行更長時間的隨訪，用以充分評價醫(yī)療器械的安全性和有效性（適應(yīng)性的調(diào)整通常不包括隨訪時間）。適應(yīng)性設(shè)計的研究規(guī)模與傳統(tǒng)臨床試驗設(shè)計相比也更大。

(三)  適應(yīng)性設(shè)計的可行性

適應(yīng)性設(shè)計的可行性是指試驗的適應(yīng)性調(diào)整能否在實際中實施。開展適應(yīng)性設(shè)計時，應(yīng)充分考慮以下因素，以確認(rèn)適應(yīng)性設(shè)計是否可行：

1.適應(yīng)性設(shè)計的可行性。適應(yīng)性設(shè)計由于其設(shè)計的復(fù)雜性，如果團隊能力、試驗經(jīng)費、試驗物資供應(yīng)等難以達(dá)到高效、快速、節(jié)約的要求，將導(dǎo)致試驗可行性不足。例如，臨床試驗設(shè)計方案討論可能需要耗費大量時間；數(shù)據(jù)管理如果缺乏時效性且質(zhì)量控制不足，將不能及時提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析；期中分析可能花費大量時間，且如果決策不力，久議不決，可能錯過設(shè)計的時間窗；經(jīng)費不到位、管理和支撐團隊力量不足、試驗用物資調(diào)配不及時等，均會使設(shè)計方案難以落地。

2.臨床試驗周期。在設(shè)計階段，通常需要有足夠的時間來進(jìn)行臨床試驗的設(shè)計，評估和比較適應(yīng)性設(shè)計的完整性、適用性、可行性和合理性；在實施階段，需要有足夠的時間根據(jù)累積的數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析，召開獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會會議，并進(jìn)行期中決策。

3.納入受試者的速度。當(dāng)受試者入組較快時，可能沒有足夠的時間來實施適應(yīng)性調(diào)整。

(四)  適應(yīng)性設(shè)計的合理性

適應(yīng)性設(shè)計的合理性是醫(yī)療器械臨床試驗采用適應(yīng)性設(shè)計的重要前提。適應(yīng)性設(shè)計的合理性是指臨床試驗的總I類錯誤率能否得到控制，以及能否確保足夠的把握度，能否正確估計療效和安全性，能否確保試驗結(jié)果的可信度、可解釋性和說服力。適應(yīng)性設(shè)計需要進(jìn)行科學(xué)合理的設(shè)計、嚴(yán)格的實施和專業(yè)的統(tǒng)計分析，以確保臨床試驗結(jié)果的可靠性。

1.方案設(shè)計的合理性。應(yīng)在方案中考慮適應(yīng)性調(diào)整的統(tǒng)計檢驗的多重性問題，需將總I類錯誤率控制在方案預(yù)先設(shè)定的水平。方案設(shè)計中應(yīng)預(yù)先規(guī)定科學(xué)合理的統(tǒng)計分析方法，以保證臨床試驗結(jié)果的可解釋性。

2.實施過程的合理性。適應(yīng)性設(shè)計臨床試驗在實施過程中應(yīng)維持整個過程中的完整性，應(yīng)維持期中分析結(jié)果的盲態(tài)，在最大程度上避免因適應(yīng)性調(diào)整而引入偏倚。

在按照臨床試驗方案的預(yù)先規(guī)劃進(jìn)行期中分析時，若數(shù)據(jù)分析結(jié)果被申辦者、研究者和受試者得知，可能會影響臨床試驗實施并帶來操作偏倚等。因此為避免上述情況發(fā)生，期中分析應(yīng)由獨立的第三方團隊完成，如獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會等。

3.結(jié)果解釋的合理性。應(yīng)嚴(yán)格按照臨床試驗方案的預(yù)先規(guī)定進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整。進(jìn)行調(diào)整后，應(yīng)對臨床試驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的解釋。當(dāng)適應(yīng)性調(diào)整前后的臨床試驗結(jié)論不一致，則可能無法解釋醫(yī)療器械的安全有效性。

四、  常見的適應(yīng)性調(diào)整

(一)  成組序貫設(shè)計

成組序貫設(shè)計是指按照臨床試驗方案的預(yù)先規(guī)定進(jìn)行期中分析，根據(jù)期中分析的結(jié)果進(jìn)行決策，確定是否繼續(xù)臨床試驗、是否因安全性問題或無效而終止試驗、是否達(dá)到方案規(guī)定的要求而終止試驗。

成組序貫設(shè)計可以依據(jù)傳統(tǒng)頻率統(tǒng)計或貝葉斯方法，在臨床試驗方案中應(yīng)預(yù)先規(guī)定期中分析和統(tǒng)計分析計劃，控制總I類錯誤的概率，對顯著性水平適當(dāng)調(diào)整。調(diào)整I類錯誤概率的常用方法包括Pocock、O'Brien-Fleming、Lan-DeMets方法等。

如果器械性能好于預(yù)期，有足夠的安全數(shù)據(jù)，且不存在倫理問題，成組序貫設(shè)計可以按照臨床試驗方案的預(yù)先規(guī)定，終止試驗并得出試驗成功的結(jié)論。例如，試驗器械的性能實際上可能優(yōu)于預(yù)期，申請人認(rèn)為研究可能會在期中分析時產(chǎn)生有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，則可選擇成組序貫設(shè)計。

成組序貫設(shè)計的局限性是可能影響試驗設(shè)計的完整性，期中分析可能會對后續(xù)試驗引入偏倚，例如，期中分析后決定繼續(xù)開展臨床試驗，研究者可能推斷出該期中分析未得出足夠大的效應(yīng)量，從而可能影響其后續(xù)行為，如受試者的選擇，或改變對試驗組/對照組受試者的治療。

(二)  樣本量再估計

樣本量再估計是指依據(jù)臨床試驗方案中預(yù)先設(shè)定的期中分析計劃，利用累積的試驗數(shù)據(jù)重新計算樣本量，以避免臨床試驗檢驗效能不足，需要指出的是，樣本量再估計應(yīng)當(dāng)控制I類錯誤率。

若臨床試驗方案未預(yù)先規(guī)定樣本量調(diào)整而在臨床試驗實施過程中增加樣本量，可能會使I類錯誤升高，因此不得在傳統(tǒng)臨床試驗設(shè)計中進(jìn)行樣本量再估計。樣本量再估計不應(yīng)當(dāng)作為挽救已經(jīng)失敗的傳統(tǒng)臨床試驗的方法。

樣本量再估計應(yīng)當(dāng)選擇合適的期中分析時間點。如果期中分析時間過早，數(shù)據(jù)尚不穩(wěn)定，導(dǎo)致樣本量計算參數(shù)誤差過大，無法獲得最優(yōu)樣本量；如果期中分析時間過晚，則可能來不及進(jìn)行調(diào)整。如果主要評價指標(biāo)的觀察時間較長（如評價時間為2年），則需要用可靠的替代指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測，如果無可靠的替代指標(biāo)，可能無法采用樣本量再估計。樣本量再估計通常進(jìn)行單次期中分析，不宜做多次樣本量再估計，當(dāng)重新估計的樣本量少于最初設(shè)計的樣本量時，不接受樣本量減少的調(diào)整。

樣本量再估計的方法包括非比較分析方法（盲態(tài)方法）和比較分析方法（非盲態(tài)方法）。非比較分析方法是指期中分析時不使用臨床試驗分組信息，未做任何涉及組間比較的分析，僅根據(jù)臨床試驗的累積數(shù)據(jù)，計算樣本量的重要參數(shù)(如合并方差或合并事件發(fā)生率)，并據(jù)此對樣本量進(jìn)行再估計。非比較分析方法由于不涉及組間的比較，一般不需要調(diào)整I類錯誤。比較分析方法是指期中分析時使用了臨床試驗分組信息，分析內(nèi)容涉及組間比較，根據(jù)臨床試驗的累積數(shù)據(jù)以及分組信息，計算各組樣本量的重要參數(shù)(如各組結(jié)局指標(biāo)信息)，然后對樣本量進(jìn)行再估計，因期中分析涉及組間的比較，需要對I類錯誤率進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。采用比較分析方法需要獨立第三方團隊進(jìn)行分析，以確保對申辦者、研究者和參與者的盲態(tài)。

(三)  適應(yīng)性富集設(shè)計

富集設(shè)計是為了選擇最有可能從試驗醫(yī)療器械獲益的受試者參與試驗，在臨床試驗中根據(jù)受試者的某些特征（如人口學(xué)、影像學(xué)、病理生理學(xué)、組織學(xué)等）前瞻性地定義從試驗醫(yī)療器械中獲益最大化的目標(biāo)人群。

適應(yīng)性富集設(shè)計是指按照臨床試驗方案的預(yù)先規(guī)定，根據(jù)期中分析的結(jié)果，對試驗后續(xù)階段的目標(biāo)人群進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整，一般為符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的全人群或其中的亞群。臨床試驗的后續(xù)階段可能繼續(xù)在全人群中進(jìn)行，或者僅入組亞組人群。臨床試驗統(tǒng)計分析應(yīng)當(dāng)采用相應(yīng)的方法以控制I類錯誤率。需對臨床試驗所有受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

適應(yīng)性富集設(shè)計期中分析進(jìn)行比較分析時，可以篩選出可能對試驗醫(yī)療器械使用效果更佳的受試者亞組。一種調(diào)整方式是可以在臨床試驗方案預(yù)先規(guī)定的期中分析中，對上述差異進(jìn)行評估，并對后續(xù)納入的亞組人群（疾病亞型）進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)而僅入組該亞組人群，但重要的納入排除標(biāo)準(zhǔn)不建議進(jìn)行修改；另一種調(diào)整方式是在期中分析結(jié)果表明臨床效果在亞組間差異較大而不應(yīng)簡單合并亞組進(jìn)行最終分析的情況下，繼續(xù)納入全人群，并結(jié)合樣本量再估計，需要分別明確定義全人群和亞組的統(tǒng)計假設(shè)和相應(yīng)的統(tǒng)計方法，建議保證每個亞組有足夠的樣本量進(jìn)行分析。

五、  特殊的適應(yīng)性調(diào)整

（一）多重適應(yīng)性設(shè)計

多重適應(yīng)性設(shè)計是指在一個臨床試驗中采用了多于一種適應(yīng)性調(diào)整方法的臨床試驗設(shè)計。多重適應(yīng)性設(shè)計在理論上是可行的，但是因其可能涉及多重檢驗，增加了試驗設(shè)計、實施和管理的難度，在方案設(shè)計上更加復(fù)雜、對結(jié)果的解釋難度加大、對統(tǒng)計分析方法的要求更高，在醫(yī)療器械中應(yīng)用較為罕見。

（二）調(diào)整試驗組組數(shù)

若臨床試驗中包含多個試驗組，適應(yīng)性設(shè)計可以在研究過程中根據(jù)其期中數(shù)據(jù)，淘汰效果差或存在安全性問題的試驗組，選擇最優(yōu)的試驗組。該方法一般不在確證性臨床試驗中使用，在非臨床證據(jù)充分，符合倫理要求的情況下，在可行性研究中可考慮采用調(diào)整試驗組組數(shù)的適應(yīng)性設(shè)計。

六、  適應(yīng)性設(shè)計的方案設(shè)計、實施和統(tǒng)計分析

在醫(yī)療器械適應(yīng)性設(shè)計臨床試驗的方案設(shè)計、實施和統(tǒng)計分析過程中，應(yīng)重點關(guān)注以下幾個方面：

(一)  方案設(shè)計

適應(yīng)性設(shè)計要求保持臨床試驗的完整性、適用性、可行性和合理性，所有的適應(yīng)性調(diào)整必須在臨床試驗方案中事先計劃并詳細(xì)記錄。適應(yīng)性設(shè)計的臨床試驗方案除按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件要求明確相關(guān)內(nèi)容外，應(yīng)明確適應(yīng)性設(shè)計的詳細(xì)內(nèi)容，包括調(diào)整內(nèi)容、如何調(diào)整、何時調(diào)整、調(diào)整的原因等，以及計算機模擬、適應(yīng)性調(diào)整方案的選擇、期中分析盲態(tài)保持、適應(yīng)性設(shè)計統(tǒng)計分析方法、數(shù)據(jù)采集和質(zhì)量保證、相關(guān)人員的培訓(xùn)等。

(二)  試驗實施

1.期中分析及獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查

適應(yīng)性設(shè)計的實施過程中，期中分析、適應(yīng)性調(diào)整的選擇和決策應(yīng)當(dāng)由獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會或第三方團隊來進(jìn)行，臨床試驗的申辦者、研究者、受試者和統(tǒng)計師等需保持盲態(tài)，可通過設(shè)置防火墻來保持試驗數(shù)據(jù)的完整性，從而保證臨床試驗的完整性和結(jié)果的可解釋性。在產(chǎn)品注冊申報過程中，應(yīng)將獨立的第三方機構(gòu)的適應(yīng)性決策相關(guān)文件一并遞交。

2.適應(yīng)性設(shè)計的計算機模擬

在適應(yīng)性研究的設(shè)計階段，可通過計算機模擬不同的情景，包括期中分析的時機等，得到所需的樣本量等，進(jìn)而決定是否采用適應(yīng)性設(shè)計或?qū)m應(yīng)性設(shè)計進(jìn)行合理調(diào)整。

在適應(yīng)性設(shè)計中采用計算機模擬研究時需要注意以下幾點：一是模擬方法應(yīng)充分表征臨床實際場景；二是應(yīng)當(dāng)避免模擬時的軟件代碼錯誤；三是在復(fù)雜的適應(yīng)性設(shè)計中可能難以實施合適的模擬方法?；谏鲜鎏攸c，在適應(yīng)性設(shè)計中需要審慎考慮和實施計算機模擬。

3.比較分析設(shè)計

由于設(shè)計特征等客觀原因，部分醫(yī)療器械臨床試驗可能采用不完整設(shè)盲的試驗設(shè)計，存在操作偏倚、測量偏倚等固有缺陷。此時，如采用適應(yīng)性設(shè)計，應(yīng)在設(shè)計階段充分識別適應(yīng)性設(shè)計引入的偏倚并制定相應(yīng)的偏倚控制措施。例如，在成組序貫設(shè)計臨床試驗開始前，應(yīng)當(dāng)在臨床試驗方案中預(yù)先規(guī)定期中分析的時機以及相應(yīng)的消耗。

4.偏倚的控制

適應(yīng)性設(shè)計因其需要在臨床試驗實施過程中，按照方案的規(guī)定，結(jié)合期中分析結(jié)果，對臨床試驗進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整，因此可能引入操作偏倚等。為確保臨床試驗的完整性，需要在實施過程中嚴(yán)格按照臨床試驗方案維持盲態(tài)，并按照預(yù)先規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)計分析評價，從而在最大程度上減少偏倚。

(三)  統(tǒng)計分析

1.統(tǒng)計學(xué)考慮

適應(yīng)性設(shè)計應(yīng)有科學(xué)合理的統(tǒng)計分析方法，需要考慮的內(nèi)容包括但不限于：

（1）在進(jìn)行適應(yīng)性設(shè)計時，可能需要進(jìn)行期中分析和適應(yīng)性調(diào)整，需要考慮統(tǒng)計檢驗的多重性問題，需將臨床試驗的I類錯誤率控制在臨床試驗方案預(yù)先設(shè)定的水平。

（2）在臨床試驗適應(yīng)性設(shè)計方案中應(yīng)該預(yù)先規(guī)定合理的、公認(rèn)的統(tǒng)計分析方法，以及其選擇依據(jù)。如果對適應(yīng)性調(diào)整沒有相應(yīng)合理的統(tǒng)計方法，則不宜采用適應(yīng)性設(shè)計。

（3）適應(yīng)性設(shè)計可以通過在研究期間積累數(shù)據(jù)調(diào)整增加樣本量，減小研究中的不確定性。

2.結(jié)果評價

當(dāng)按照臨床試驗方案的預(yù)先規(guī)定進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整后，應(yīng)對調(diào)整前后的受試者基線、器械性能、試驗結(jié)果等進(jìn)行對比分析，分析調(diào)整前后的差異。若存在差異，應(yīng)分析原因并進(jìn)行合理的解釋。若適應(yīng)性調(diào)整后的臨床試驗結(jié)果與調(diào)整前不一致，且趨向于對申辦者有利，試驗結(jié)果可能難以解釋，如申請人不能給出充分、合理、可接受的理由和論證，試驗結(jié)果可能不被接受。

若期中分析調(diào)整的內(nèi)容太多，導(dǎo)致調(diào)整前后受試者差異較大，則會導(dǎo)致調(diào)整前后的臨床試驗結(jié)果無法合并。因此，應(yīng)在臨床試驗設(shè)計時結(jié)合前期研究經(jīng)驗，充分考慮醫(yī)療器械的臨床表現(xiàn)和目標(biāo)人群，最大程度減少在適應(yīng)性設(shè)計中的調(diào)整。

3.其他

如果在臨床試驗方案中進(jìn)行了適應(yīng)性設(shè)計，而臨床試驗實施過程中未進(jìn)行調(diào)整，仍被視為適應(yīng)性研究，最終的統(tǒng)計分析仍應(yīng)按照臨床試驗方案的要求執(zhí)行。例如，若未進(jìn)行預(yù)先設(shè)計的期中分析，仍應(yīng)按照方案的要求考慮消耗。

七、參考文獻(xiàn)

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[3] Guidance for Industry and FDA Staff. Guidance for the Use of Bayesian Statistics in Medical Device Clinical Trials.

[4] 國家藥品監(jiān)督管理局. 藥物臨床試驗適應(yīng)性設(shè)計指導(dǎo)原則(試行):國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 2021年第6號[Z].