2025年5月23日，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，國(guó)家藥監(jiān)局起草了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（征求意見(jiàn)稿）》，并面向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)，一起來(lái)看具體內(nèi)容。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（征求意見(jiàn)稿）

本指導(dǎo)原則旨在初步規(guī)范醫(yī)療器械適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人開(kāi)展適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)需要考慮的因素、常見(jiàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)類(lèi)型、統(tǒng)計(jì)分析原則等提出建議，同時(shí)也為臨床技術(shù)審評(píng)部門(mén)在技術(shù)審評(píng)時(shí)提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是提供申請(qǐng)人和審查人員使用的技術(shù)指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)調(diào)整。

一、  適用范圍

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)是按照臨床試驗(yàn)方案的預(yù)先規(guī)定，在不影響臨床試驗(yàn)的完整性（integrity）和合理性（validity）的前提下，基于臨床試驗(yàn)期間累積的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行前瞻性的有計(jì)劃的調(diào)整的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。需要特別強(qiáng)調(diào)的是，為了保證臨床試驗(yàn)的完整性和合理性，所有適應(yīng)性調(diào)整應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前的臨床試驗(yàn)方案中進(jìn)行前瞻性的計(jì)劃和描述。

對(duì)于通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的醫(yī)療器械，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在此基礎(chǔ)上，若醫(yī)療器械上市前確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，申請(qǐng)人可依據(jù)本指導(dǎo)原則對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性進(jìn)行分析評(píng)價(jià)以完善臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。本指導(dǎo)原則不作為醫(yī)療器械是否可以進(jìn)行適應(yīng)性設(shè)計(jì)的判定依據(jù)，僅對(duì)申請(qǐng)人確認(rèn)通過(guò)適應(yīng)性設(shè)計(jì)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程提供技術(shù)指導(dǎo)。臨床試驗(yàn)不恰當(dāng)采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的臨床證據(jù)不能證明醫(yī)療器械的安全有效性。本指導(dǎo)原則不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

二、  適應(yīng)性設(shè)計(jì)的特點(diǎn)和局限性

（一）適應(yīng)性設(shè)計(jì)的特點(diǎn)

全新設(shè)計(jì)、全新工作原理或全新適用范圍的醫(yī)療器械，在開(kāi)展確證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，由于缺乏臨床數(shù)據(jù)或者僅能依賴(lài)于非常有限的臨床數(shù)據(jù)（如可行性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）等，而存在個(gè)別臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素的不確定性，如效應(yīng)量（effect size）等。傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量計(jì)算使用的參數(shù)通常來(lái)自已有臨床數(shù)據(jù)，當(dāng)醫(yī)療器械的臨床效果不能通過(guò)現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行合理估計(jì)時(shí)，采用傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可能會(huì)拒絕有臨床意義但未達(dá)到檢驗(yàn)假設(shè)的臨床試驗(yàn)結(jié)果。適應(yīng)性設(shè)計(jì)允許按照預(yù)先設(shè)定的計(jì)劃，根據(jù)臨床試驗(yàn)期間累積的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在期中分析時(shí)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行調(diào)整，以修正初始臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的偏差。適應(yīng)性設(shè)計(jì)旨在更好地設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，而不是臨床試驗(yàn)可能失敗時(shí)的臨時(shí)補(bǔ)救，亦不是臨時(shí)提前結(jié)束臨床試驗(yàn)的理由。適應(yīng)性設(shè)計(jì)可以減少臨床試驗(yàn)結(jié)果的不確定性，但無(wú)法彌補(bǔ)醫(yī)療器械本身的設(shè)計(jì)缺陷或解決醫(yī)療器械本身無(wú)效的問(wèn)題。若同類(lèi)產(chǎn)品在境內(nèi)外已有臨床數(shù)據(jù)，不推薦使用適應(yīng)性設(shè)計(jì)。

（二）適應(yīng)性設(shè)計(jì)的局限性

1.如采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，在設(shè)計(jì)階段通常需要開(kāi)展更深入的研究和更仔細(xì)的計(jì)劃，以確保設(shè)計(jì)的科學(xué)性；

2.適應(yīng)性設(shè)計(jì)更復(fù)雜，其操作成本更高、實(shí)施難度更大，結(jié)果解讀可能更困難；

3.適應(yīng)性設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，因其操作的復(fù)雜性，如果出現(xiàn)操作不當(dāng)，可能引入操作偏倚，破壞試驗(yàn)的完整性，從而不能證明試驗(yàn)醫(yī)療器械的安全有效性；

4.按照臨床試驗(yàn)方案的預(yù)先規(guī)定，在對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整后，可能導(dǎo)致調(diào)整前后的結(jié)果不一致，進(jìn)而無(wú)法解釋臨床試驗(yàn)結(jié)果；

5.適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的最大樣本量、臨床試驗(yàn)周期、準(zhǔn)備時(shí)間和決策時(shí)間等通常大于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；

6.適應(yīng)性設(shè)計(jì)對(duì)臨床試驗(yàn)管理團(tuán)隊(duì)、數(shù)據(jù)管理團(tuán)隊(duì)、統(tǒng)計(jì)團(tuán)隊(duì)有更高的要求。

三、  適應(yīng)性設(shè)計(jì)需要考慮的因素

與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相比，適應(yīng)性設(shè)計(jì)在方案制定、實(shí)施、統(tǒng)計(jì)分析等各方面更加復(fù)雜，在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中可能會(huì)引入更多的偏倚和不確定性。因此，在采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)結(jié)合醫(yī)療器械的具體特點(diǎn)，可從以下幾方面進(jìn)行綜合考慮。

(一)  適應(yīng)性設(shè)計(jì)的完整性

適應(yīng)性設(shè)計(jì)的完整性是指對(duì)臨床試驗(yàn)操作引入偏倚的有效控制。適應(yīng)性設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先設(shè)定的計(jì)劃對(duì)方案進(jìn)行調(diào)整，并保持期中分析結(jié)果的盲態(tài)，以最大限度地減少操作偏倚，防止期中分析信息擴(kuò)散，杜絕獲知期中分析結(jié)果后的人為篡改數(shù)據(jù)或結(jié)果，確保臨床試驗(yàn)的完整性。同時(shí)也應(yīng)該避免通過(guò)適應(yīng)性調(diào)整，間接推出期中分析結(jié)果，這種情況下會(huì)影響后續(xù)試驗(yàn)的執(zhí)行和引入操作偏倚。

適應(yīng)性設(shè)計(jì)的實(shí)施過(guò)程中，期中分析、適應(yīng)性調(diào)整的選擇和決策應(yīng)當(dāng)由獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（或獨(dú)立的第三方團(tuán)隊(duì)來(lái)進(jìn)行。

(二)  適應(yīng)性設(shè)計(jì)的適用性

適應(yīng)性設(shè)計(jì)的適用性是指計(jì)劃開(kāi)展的試驗(yàn)是否適合采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)。適應(yīng)性設(shè)計(jì)因其設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，申請(qǐng)人需要在設(shè)計(jì)階段進(jìn)行深入地研究和仔細(xì)地計(jì)劃，有充足的研究證據(jù)證明其必要性（如預(yù)期提升試驗(yàn)效率并確保質(zhì)量等），并在臨床試驗(yàn)方案中進(jìn)行充分論述。

適應(yīng)性設(shè)計(jì)因其設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，需要專(zhuān)業(yè)的臨床、統(tǒng)計(jì)知識(shí)和技術(shù)支持，在設(shè)計(jì)、實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析方面均應(yīng)避免過(guò)于復(fù)雜的設(shè)計(jì)，試驗(yàn)實(shí)施中盡量避免引入操作偏倚以及其他難以克服的挑戰(zhàn)。

適應(yīng)性設(shè)計(jì)宜簡(jiǎn)易可行，通常適合解決醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的個(gè)別不確定問(wèn)題。需要解決的不確定問(wèn)題越多，適應(yīng)性設(shè)計(jì)將會(huì)越復(fù)雜。復(fù)雜的適應(yīng)性設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)操作和實(shí)施中更為困難，潛在的操作偏倚風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加臨床試驗(yàn)結(jié)果解釋的復(fù)雜性。

由于采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的醫(yī)療器械臨床效果存在不確定性，與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)相比，通常會(huì)進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，用以充分評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的安全性和有效性（適應(yīng)性的調(diào)整通常不包括隨訪時(shí)間）。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的研究規(guī)模與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相比也更大。

(三)  適應(yīng)性設(shè)計(jì)的可行性

適應(yīng)性設(shè)計(jì)的可行性是指試驗(yàn)的適應(yīng)性調(diào)整能否在實(shí)際中實(shí)施。開(kāi)展適應(yīng)性設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分考慮以下因素，以確認(rèn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)是否可行：

1.適應(yīng)性設(shè)計(jì)的可行性。適應(yīng)性設(shè)計(jì)由于其設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，如果團(tuán)隊(duì)能力、試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)、試驗(yàn)物資供應(yīng)等難以達(dá)到高效、快速、節(jié)約的要求，將導(dǎo)致試驗(yàn)可行性不足。例如，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案討論可能需要耗費(fèi)大量時(shí)間；數(shù)據(jù)管理如果缺乏時(shí)效性且質(zhì)量控制不足，將不能及時(shí)提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析；期中分析可能花費(fèi)大量時(shí)間，且如果決策不力，久議不決，可能錯(cuò)過(guò)設(shè)計(jì)的時(shí)間窗；經(jīng)費(fèi)不到位、管理和支撐團(tuán)隊(duì)力量不足、試驗(yàn)用物資調(diào)配不及時(shí)等，均會(huì)使設(shè)計(jì)方案難以落地。

2.臨床試驗(yàn)周期。在設(shè)計(jì)階段，通常需要有足夠的時(shí)間來(lái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，評(píng)估和比較適應(yīng)性設(shè)計(jì)的完整性、適用性、可行性和合理性；在實(shí)施階段，需要有足夠的時(shí)間根據(jù)累積的數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析，召開(kāi)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)會(huì)議，并進(jìn)行期中決策。

3.納入受試者的速度。當(dāng)受試者入組較快時(shí)，可能沒(méi)有足夠的時(shí)間來(lái)實(shí)施適應(yīng)性調(diào)整。

(四)  適應(yīng)性設(shè)計(jì)的合理性

適應(yīng)性設(shè)計(jì)的合理性是醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的重要前提。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的合理性是指臨床試驗(yàn)的總I類(lèi)錯(cuò)誤率能否得到控制，以及能否確保足夠的把握度，能否正確估計(jì)療效和安全性，能否確保試驗(yàn)結(jié)果的可信度、可解釋性和說(shuō)服力。適應(yīng)性設(shè)計(jì)需要進(jìn)行科學(xué)合理的設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的實(shí)施和專(zhuān)業(yè)的統(tǒng)計(jì)分析，以確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

1.方案設(shè)計(jì)的合理性。應(yīng)在方案中考慮適應(yīng)性調(diào)整的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的多重性問(wèn)題，需將總I類(lèi)錯(cuò)誤率控制在方案預(yù)先設(shè)定的水平。方案設(shè)計(jì)中應(yīng)預(yù)先規(guī)定科學(xué)合理的統(tǒng)計(jì)分析方法，以保證臨床試驗(yàn)結(jié)果的可解釋性。

2.實(shí)施過(guò)程的合理性。適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)在實(shí)施過(guò)程中應(yīng)維持整個(gè)過(guò)程中的完整性，應(yīng)維持期中分析結(jié)果的盲態(tài)，在最大程度上避免因適應(yīng)性調(diào)整而引入偏倚。

在按照臨床試驗(yàn)方案的預(yù)先規(guī)劃進(jìn)行期中分析時(shí)，若數(shù)據(jù)分析結(jié)果被申辦者、研究者和受試者得知，可能會(huì)影響臨床試驗(yàn)實(shí)施并帶來(lái)操作偏倚等。因此為避免上述情況發(fā)生，期中分析應(yīng)由獨(dú)立的第三方團(tuán)隊(duì)完成，如獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)等。

3.結(jié)果解釋的合理性。應(yīng)嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案的預(yù)先規(guī)定進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整。進(jìn)行調(diào)整后，應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的解釋。當(dāng)適應(yīng)性調(diào)整前后的臨床試驗(yàn)結(jié)論不一致，則可能無(wú)法解釋醫(yī)療器械的安全有效性。

四、  常見(jiàn)的適應(yīng)性調(diào)整

(一)  成組序貫設(shè)計(jì)

成組序貫設(shè)計(jì)是指按照臨床試驗(yàn)方案的預(yù)先規(guī)定進(jìn)行期中分析，根據(jù)期中分析的結(jié)果進(jìn)行決策，確定是否繼續(xù)臨床試驗(yàn)、是否因安全性問(wèn)題或無(wú)效而終止試驗(yàn)、是否達(dá)到方案規(guī)定的要求而終止試驗(yàn)。

成組序貫設(shè)計(jì)可以依據(jù)傳統(tǒng)頻率統(tǒng)計(jì)或貝葉斯方法，在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)預(yù)先規(guī)定期中分析和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，控制總I類(lèi)錯(cuò)誤的概率，對(duì)顯著性水平適當(dāng)調(diào)整。調(diào)整I類(lèi)錯(cuò)誤概率的常用方法包括Pocock、O'Brien-Fleming、Lan-DeMets方法等。

如果器械性能好于預(yù)期，有足夠的安全數(shù)據(jù)，且不存在倫理問(wèn)題，成組序貫設(shè)計(jì)可以按照臨床試驗(yàn)方案的預(yù)先規(guī)定，終止試驗(yàn)并得出試驗(yàn)成功的結(jié)論。例如，試驗(yàn)器械的性能實(shí)際上可能優(yōu)于預(yù)期，申請(qǐng)人認(rèn)為研究可能會(huì)在期中分析時(shí)產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，則可選擇成組序貫設(shè)計(jì)。

成組序貫設(shè)計(jì)的局限性是可能影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)的完整性，期中分析可能會(huì)對(duì)后續(xù)試驗(yàn)引入偏倚，例如，期中分析后決定繼續(xù)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，研究者可能推斷出該期中分析未得出足夠大的效應(yīng)量，從而可能影響其后續(xù)行為，如受試者的選擇，或改變對(duì)試驗(yàn)組/對(duì)照組受試者的治療。

(二)  樣本量再估計(jì)

樣本量再估計(jì)是指依據(jù)臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先設(shè)定的期中分析計(jì)劃，利用累積的試驗(yàn)數(shù)據(jù)重新計(jì)算樣本量，以避免臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)效能不足，需要指出的是，樣本量再估計(jì)應(yīng)當(dāng)控制I類(lèi)錯(cuò)誤率。

若臨床試驗(yàn)方案未預(yù)先規(guī)定樣本量調(diào)整而在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中增加樣本量，可能會(huì)使I類(lèi)錯(cuò)誤升高，因此不得在傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中進(jìn)行樣本量再估計(jì)。樣本量再估計(jì)不應(yīng)當(dāng)作為挽救已經(jīng)失敗的傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的方法。

樣本量再估計(jì)應(yīng)當(dāng)選擇合適的期中分析時(shí)間點(diǎn)。如果期中分析時(shí)間過(guò)早，數(shù)據(jù)尚不穩(wěn)定，導(dǎo)致樣本量計(jì)算參數(shù)誤差過(guò)大，無(wú)法獲得最優(yōu)樣本量；如果期中分析時(shí)間過(guò)晚，則可能來(lái)不及進(jìn)行調(diào)整。如果主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察時(shí)間較長(zhǎng)（如評(píng)價(jià)時(shí)間為2年），則需要用可靠的替代指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)，如果無(wú)可靠的替代指標(biāo)，可能無(wú)法采用樣本量再估計(jì)。樣本量再估計(jì)通常進(jìn)行單次期中分析，不宜做多次樣本量再估計(jì)，當(dāng)重新估計(jì)的樣本量少于最初設(shè)計(jì)的樣本量時(shí)，不接受樣本量減少的調(diào)整。

樣本量再估計(jì)的方法包括非比較分析方法（盲態(tài)方法）和比較分析方法（非盲態(tài)方法）。非比較分析方法是指期中分析時(shí)不使用臨床試驗(yàn)分組信息，未做任何涉及組間比較的分析，僅根據(jù)臨床試驗(yàn)的累積數(shù)據(jù)，計(jì)算樣本量的重要參數(shù)(如合并方差或合并事件發(fā)生率)，并據(jù)此對(duì)樣本量進(jìn)行再估計(jì)。非比較分析方法由于不涉及組間的比較，一般不需要調(diào)整I類(lèi)錯(cuò)誤。比較分析方法是指期中分析時(shí)使用了臨床試驗(yàn)分組信息，分析內(nèi)容涉及組間比較，根據(jù)臨床試驗(yàn)的累積數(shù)據(jù)以及分組信息，計(jì)算各組樣本量的重要參數(shù)(如各組結(jié)局指標(biāo)信息)，然后對(duì)樣本量進(jìn)行再估計(jì)，因期中分析涉及組間的比較，需要對(duì)I類(lèi)錯(cuò)誤率進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。采用比較分析方法需要獨(dú)立第三方團(tuán)隊(duì)進(jìn)行分析，以確保對(duì)申辦者、研究者和參與者的盲態(tài)。

(三)  適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)

富集設(shè)計(jì)是為了選擇最有可能從試驗(yàn)醫(yī)療器械獲益的受試者參與試驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)中根據(jù)受試者的某些特征（如人口學(xué)、影像學(xué)、病理生理學(xué)、組織學(xué)等）前瞻性地定義從試驗(yàn)醫(yī)療器械中獲益最大化的目標(biāo)人群。

適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)是指按照臨床試驗(yàn)方案的預(yù)先規(guī)定，根據(jù)期中分析的結(jié)果，對(duì)試驗(yàn)后續(xù)階段的目標(biāo)人群進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整，一般為符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的全人群或其中的亞群。臨床試驗(yàn)的后續(xù)階段可能繼續(xù)在全人群中進(jìn)行，或者僅入組亞組人群。臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)當(dāng)采用相應(yīng)的方法以控制I類(lèi)錯(cuò)誤率。需對(duì)臨床試驗(yàn)所有受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)期中分析進(jìn)行比較分析時(shí)，可以篩選出可能對(duì)試驗(yàn)醫(yī)療器械使用效果更佳的受試者亞組。一種調(diào)整方式是可以在臨床試驗(yàn)方案預(yù)先規(guī)定的期中分析中，對(duì)上述差異進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)后續(xù)納入的亞組人群（疾病亞型）進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)而僅入組該亞組人群，但重要的納入排除標(biāo)準(zhǔn)不建議進(jìn)行修改；另一種調(diào)整方式是在期中分析結(jié)果表明臨床效果在亞組間差異較大而不應(yīng)簡(jiǎn)單合并亞組進(jìn)行最終分析的情況下，繼續(xù)納入全人群，并結(jié)合樣本量再估計(jì)，需要分別明確定義全人群和亞組的統(tǒng)計(jì)假設(shè)和相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法，建議保證每個(gè)亞組有足夠的樣本量進(jìn)行分析。

五、  特殊的適應(yīng)性調(diào)整

（一）多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)

多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)是指在一個(gè)臨床試驗(yàn)中采用了多于一種適應(yīng)性調(diào)整方法的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)在理論上是可行的，但是因其可能涉及多重檢驗(yàn)，增加了試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和管理的難度，在方案設(shè)計(jì)上更加復(fù)雜、對(duì)結(jié)果的解釋難度加大、對(duì)統(tǒng)計(jì)分析方法的要求更高，在醫(yī)療器械中應(yīng)用較為罕見(jiàn)。

（二）調(diào)整試驗(yàn)組組數(shù)

若臨床試驗(yàn)中包含多個(gè)試驗(yàn)組，適應(yīng)性設(shè)計(jì)可以在研究過(guò)程中根據(jù)其期中數(shù)據(jù)，淘汰效果差或存在安全性問(wèn)題的試驗(yàn)組，選擇最優(yōu)的試驗(yàn)組。該方法一般不在確證性臨床試驗(yàn)中使用，在非臨床證據(jù)充分，符合倫理要求的情況下，在可行性研究中可考慮采用調(diào)整試驗(yàn)組組數(shù)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)。

六、  適應(yīng)性設(shè)計(jì)的方案設(shè)計(jì)、實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析

在醫(yī)療器械適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：

(一)  方案設(shè)計(jì)

適應(yīng)性設(shè)計(jì)要求保持臨床試驗(yàn)的完整性、適用性、可行性和合理性，所有的適應(yīng)性調(diào)整必須在臨床試驗(yàn)方案中事先計(jì)劃并詳細(xì)記錄。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案除按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件要求明確相關(guān)內(nèi)容外，應(yīng)明確適應(yīng)性設(shè)計(jì)的詳細(xì)內(nèi)容，包括調(diào)整內(nèi)容、如何調(diào)整、何時(shí)調(diào)整、調(diào)整的原因等，以及計(jì)算機(jī)模擬、適應(yīng)性調(diào)整方案的選擇、期中分析盲態(tài)保持、適應(yīng)性設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)分析方法、數(shù)據(jù)采集和質(zhì)量保證、相關(guān)人員的培訓(xùn)等。

(二)  試驗(yàn)實(shí)施

1.期中分析及獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查

適應(yīng)性設(shè)計(jì)的實(shí)施過(guò)程中，期中分析、適應(yīng)性調(diào)整的選擇和決策應(yīng)當(dāng)由獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)或第三方團(tuán)隊(duì)來(lái)進(jìn)行，臨床試驗(yàn)的申辦者、研究者、受試者和統(tǒng)計(jì)師等需保持盲態(tài)，可通過(guò)設(shè)置防火墻來(lái)保持試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性，從而保證臨床試驗(yàn)的完整性和結(jié)果的可解釋性。在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中，應(yīng)將獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)的適應(yīng)性決策相關(guān)文件一并遞交。

2.適應(yīng)性設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)模擬

在適應(yīng)性研究的設(shè)計(jì)階段，可通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬不同的情景，包括期中分析的時(shí)機(jī)等，得到所需的樣本量等，進(jìn)而決定是否采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)或?qū)m應(yīng)性設(shè)計(jì)進(jìn)行合理調(diào)整。

在適應(yīng)性設(shè)計(jì)中采用計(jì)算機(jī)模擬研究時(shí)需要注意以下幾點(diǎn)：一是模擬方法應(yīng)充分表征臨床實(shí)際場(chǎng)景；二是應(yīng)當(dāng)避免模擬時(shí)的軟件代碼錯(cuò)誤；三是在復(fù)雜的適應(yīng)性設(shè)計(jì)中可能難以實(shí)施合適的模擬方法。基于上述特點(diǎn)，在適應(yīng)性設(shè)計(jì)中需要審慎考慮和實(shí)施計(jì)算機(jī)模擬。

3.比較分析設(shè)計(jì)

由于設(shè)計(jì)特征等客觀原因，部分醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)可能采用不完整設(shè)盲的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，存在操作偏倚、測(cè)量偏倚等固有缺陷。此時(shí)，如采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，應(yīng)在設(shè)計(jì)階段充分識(shí)別適應(yīng)性設(shè)計(jì)引入的偏倚并制定相應(yīng)的偏倚控制措施。例如，在成組序貫設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先規(guī)定期中分析的時(shí)機(jī)以及相應(yīng)的消耗。

4.偏倚的控制

適應(yīng)性設(shè)計(jì)因其需要在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，按照方案的規(guī)定，結(jié)合期中分析結(jié)果，對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整，因此可能引入操作偏倚等。為確保臨床試驗(yàn)的完整性，需要在實(shí)施過(guò)程中嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案維持盲態(tài)，并按照預(yù)先規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)，從而在最大程度上減少偏倚。

(三)  統(tǒng)計(jì)分析

1.統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮

適應(yīng)性設(shè)計(jì)應(yīng)有科學(xué)合理的統(tǒng)計(jì)分析方法，需要考慮的內(nèi)容包括但不限于：

（1）在進(jìn)行適應(yīng)性設(shè)計(jì)時(shí)，可能需要進(jìn)行期中分析和適應(yīng)性調(diào)整，需要考慮統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的多重性問(wèn)題，需將臨床試驗(yàn)的I類(lèi)錯(cuò)誤率控制在臨床試驗(yàn)方案預(yù)先設(shè)定的水平。

（2）在臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)方案中應(yīng)該預(yù)先規(guī)定合理的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法，以及其選擇依據(jù)。如果對(duì)適應(yīng)性調(diào)整沒(méi)有相應(yīng)合理的統(tǒng)計(jì)方法，則不宜采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)。

（3）適應(yīng)性設(shè)計(jì)可以通過(guò)在研究期間積累數(shù)據(jù)調(diào)整增加樣本量，減小研究中的不確定性。

2.結(jié)果評(píng)價(jià)

當(dāng)按照臨床試驗(yàn)方案的預(yù)先規(guī)定進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整后，應(yīng)對(duì)調(diào)整前后的受試者基線、器械性能、試驗(yàn)結(jié)果等進(jìn)行對(duì)比分析，分析調(diào)整前后的差異。若存在差異，應(yīng)分析原因并進(jìn)行合理的解釋。若適應(yīng)性調(diào)整后的臨床試驗(yàn)結(jié)果與調(diào)整前不一致，且趨向于對(duì)申辦者有利，試驗(yàn)結(jié)果可能難以解釋?zhuān)缟暾?qǐng)人不能給出充分、合理、可接受的理由和論證，試驗(yàn)結(jié)果可能不被接受。

若期中分析調(diào)整的內(nèi)容太多，導(dǎo)致調(diào)整前后受試者差異較大，則會(huì)導(dǎo)致調(diào)整前后的臨床試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法合并。因此，應(yīng)在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)結(jié)合前期研究經(jīng)驗(yàn)，充分考慮醫(yī)療器械的臨床表現(xiàn)和目標(biāo)人群，最大程度減少在適應(yīng)性設(shè)計(jì)中的調(diào)整。

3.其他

如果在臨床試驗(yàn)方案中進(jìn)行了適應(yīng)性設(shè)計(jì)，而臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中未進(jìn)行調(diào)整，仍被視為適應(yīng)性研究，最終的統(tǒng)計(jì)分析仍應(yīng)按照臨床試驗(yàn)方案的要求執(zhí)行。例如，若未進(jìn)行預(yù)先設(shè)計(jì)的期中分析，仍應(yīng)按照方案的要求考慮消耗。

七、參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則:食品藥品監(jiān)管總局2018年第6號(hào)[Z].

[2] Adaptive Designs for Medical Device Clinical Studies. Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff.

[3] Guidance for Industry and FDA Staff. Guidance for the Use of Bayesian Statistics in Medical Device Clinical Trials.

[4] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則(試行):國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 2021年第6號(hào)[Z].